Los blancos moleculares de rapamicina
- netmd
- 19 de octubre de 2017
- Medicina General e Interna
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La rapamicina (sirolimus) se identificó a principios de los años setenta como un compuesto macrólido con propiedades antimicóticas. Es producido por una bacteria, Streptomyces hygroscopicus, cultivada a partir de una muestra de suelo aislada en Rapa Nui. El interés en la rapamicina se intensificó cuando se descubrió que atenuaba la proliferación de células de mamíferos, incluyendo las del cáncer y células inmunitarias, lo que ha cautivado científicos y clínicos por más de 40 años.
Crecimiento celular
El premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica del año 2017, anunciado el 6 de septiembre, reconoció a Michael N. Hall de la Universidad de Basilea por su descubrimiento del blanco de la rapamicina (TOR), una enzima sensor de nutrientes que regula la actividad celular y crecimiento del organismo en casi todas las especies eucariontes. Debido a su capacidad para inhibir el crecimiento celular, el producto natural rapamicina ha cautivado a científicos y clínicos por más de 40 años.
La supresión de la activación de las células T por rapamicina, así como su similitud a otro inmunosupresor derivado de estreptomices, el macrolido FK506 (también conocido como tacrolimus), llevó a los primeros descubrimientos en su mecanismo de acción. Ambos inmunosupresores se unen e inhiben una peptidil prolil isomerasa llamada proteína de unión a FK506 (FKBP12) a través de motivos comunes a las dos moléculas.
Aunque la supresión de la activación de las células T mediante rapamicina y FK506 fue dependiente de su unión a FKBP12, no estaba claro por qué la rapamicina y el FK506 tuvieron efectos distintos en la señalización de las células T y podrían antagonizar sus acciones. La disección de estas propiedades por Stuart L. Schreiber y colaboradores (Science 1991; 251: 283-7) condujo a la hipótesis de que era un complejo proteico FKBP12-rapamicina que provoca la respuesta de crecimiento supresivo a través de un objetivo desconocido, lanzando una carrera por el descubrimiento del blanco de la rapamicina. La sorprendente conservación evolutiva del mecanismo de acción de rapamicina resultaría fundamental.
Michael Hall y sus colegas emprendieron una investigación genética para detectar mutantes resistentes a la rapamicina en la levadura Saccharomyces cerevisiae (Cell 1993; 73: 585-96). La rapamicina bloquea la entrada al ciclo celular en S. cerevisiae. Esta propiedad de la rapamicina permitió a Hall y colegas identificar a 18 levaduras mutantes resistentes a la rapamicina que eran capaces de formar colonias en placas de cultivo con rapamicina. Quince de estos mutantes tenían una variante “etiológica” en la levadura ortóloga de FKBP12 (el gen se llama FPR1). Cruces genéticos revelaron que los otros tres mutantes no eran alélicos con FPR1(es decir, no tenían mutaciones en este gen).
De hecho, cada una de estas tres cepas mutantes portaba una mutación en uno de dos genes distintos, que fueron posteriormente llamados TOR1 y TOR2. Los aminoácidos mutantes de FPR1 que confieren resistencia a la rapamicina se conservaron (es decir, también se encontraron) en FKBP12 humana y se vinculaban con las regiones compartidas de FK506 y compuestos de rapamicina, pero la pérdida de FPR1 no afectó el crecimiento de la levadura, lo que apoyó la idea de que la unión de FKBP12 es necesaria para la acción de la rapamicina, pero no es el blanco biológico que afecta la proliferación celular. Actualmente se sabe que estos objetivos son las proteínas TOR1 y TOR2 en la levadura y sus ortólogos en otras especies.
